Antipsicotici nel primo episodio di psicosi: meno è meglio. Di Nancy A. Melville. Medscape. 16 Luglio 2013. Uno studio di follow-up sul lungo periodo mostra che i pazienti che sperimentano un primo episodio psicotico risultano andare incontro ad un tasso di guarigione più alto se trattati con pochi o nessun antipsicotico rispetto ai pazienti che ricevono una "dose di mantenimento". Gli studi sui risultati del trattamento farmacologico a breve termine hanno sempre dimostrato tassi di recidiva più elevati quando si segue l'approccio della riduzione della dose di neurolettico o la sua dismissione, ma viene detto che lo studio in questione è tra i primi a fornire una prospettiva a più lungo termine sulla questione, con un periodo di follow-up a lungo 7 anni. "A nostra conoscenza, questo è il primo studio che mostra i vantaggi a lungo termine di una strategia di riduzione precoce della dose di antipsicotico in pazienti che sperimentano una remissione da un primo epsodio psicotico," scrivono gli autori. Lo studio è stato pubblicato online il 3 luglio in JAMA Psichiatria.
Remissione Funzionale
I ricercatori guidati da Lex Wunderink, MD, PhD, dei Servizi di Salute Mentalel di Friesland, a Leeuwarden, Paesi Bassi, hanno condotto un follow-up di 7 anni su 103 pazienti che erano stati originariamente parte di uno studio clinico randomizzato di 2 anni in cui era stata messa a confronto la terapia di mantenimento con il trattamento "dismissione del farmaco/riduzione della dose". Nello studio originale, 257 pazienti, che avevano manifestato il primo episodio di psicosi tra ottobre 2001 e dicembre 2002, sono stati invitati a partecipare alla sperimentazione. Tra questi, 111 hanno rifiutato l'invito o sono stati persi durante il follow-up, e 18 non hanno sperimentato nessuna remissione. I restanti 128 sono stati assegnati in modo casuale in due gruppi, quelli che hanno ricevuto la terapia di mantenimento e quelli ai quali si è praticata la terapia "dismissione del farmaco/riduzione della dose". Lo studio è durato per 18 mesi, a partire dai 6 mesi successivi alla remissione dal primo episodio di psicosi. A conclusione di tale studio, i tassi di recidiva, in linea con le ricerche precedenti, erano significativamente più alti nel gruppo non trattato con farmaci o trattato con dosi di farmaci ridotte rispetto a quelli in terapia di mantenimento, e non ci sono stati miglioramenti con la riduzione della dose in termini di remissione funzionale. Il follow-up a 7 anni di 103 pazienti dello studio originale, tuttavia, ha mostrato che il tasso di recupero, definito in base a criteri di remissione sintomatica e funzionale per almeno 6 mesi ai 7 anni del follow-up, nel caso del gruppo sottoposto alla riduzione del farmaco/ sospensione del trattamento farmacologico , è risultato essere più del doppio (40,4%) del tasso del gruppo trattato con terapia di mantenimento (17,6%). La remissione funzionale del gruppo "riduzione della dose/sospensione del farmaco" era del 46,2% contro il 19,6% del gruppo trattato con terapia di mantenimento. Tuttavia, non vi erano differenze tra i due gruppi in termini di remissione sintomatica. Secondo il Dott. Wunderink, la distinzione tra remissione funzionale e sintomatico è importante. "Il dominio funzionale è ciò che conta di più dal punto di vista del paziente", ha detto a Medscape Medical News. "I vantaggi della terapia non farmacologica non erano evidenti dopo 2 anni di follow-up, dopo l'applicazione della strategia per soli 18 mesi, ma sono diventati evidenti solo nel lungo termine, nel nostro caso, dopo 7 anni. Gli effetti benefici potrebbero essere già emersi dopo 3 o 4 anni, ma non sappiamo esattamente ", ha osservato il Dott. Wunderink. Trascorsi i 7 anni del follow-up, "i tassi di recidiva sono venuti alla pari, e il recupero funzionale è stato di gran lunga migliore per i pazienti a cui i farmaci sono stati sospesi nel primo esperimento" ha detto il Dott. Wunderink. Sebbene lo studio citato non ha specificato quali sono stati utilizzati i farmaci antipsicotici usati, a causa del piccolo numero di casi esaminatii, il Dr. Wunderink ha detto che lo studio ha incluso gli antipsicotici più comuni, tra cui risperidone, olanzapina e clozapina, con percentuali inferiori di aripiprazolo, quetiapina, e gli antipsicotici di prima generazione .
Probabile meccanismo esplicativo del fenomeno.
Gli autori della ricerca ipotizzarono che i miglioramenti a lungo termine associati con la riduzione della dose di farmaco o alla sospensione del trattamento farmacologico sono direttamente associati al ruolo di blocco dopaminergico del trattamento farmacologco della psicosi, che probabilmemente diminuisce nel corso del tempo. "Il contesto di sfondo [dello studio, N.d.A.] è stata la nostra ipotesi che il blocco dopaminergico è un mezzo buono e necessario per un trattamento sintomatico dei sintomi positivi della episodio acuto, ma che in realtà non tocca alla base i meccanismi patologici della maggior parte psicosi, tra cui la schizofrenia e che, in larga misura, sono ancora sconosciuti ", ha spiegato il dottor Wunderink. "Abbiamo ritenuto che il blocco dopaminergico potesse avere un impatto negativo sulle capacità funzionali, cosa che alla fine si è rivelata essere vera - verificata dai risultati a lungo termine - in modo imprevisto". Nel corso del tempo, il carico antipsicotico più bassa nel gruppo sottoposto a una riduzione di dose dello psicofarmaco "ha tolto il blocco della dopamina superfluo, cosa che ha permesso un miglior recupero funzionale", ha detto il dottor Wunderink. Secondo gli autori della ricerca, un limite fondamentale dello studio è che i partecipanti allo studio possono essere descritti come "la metà migliore" dei pazienti affetti dal primo episodio di psicosi che hanno preso parte al primo studio. Altri punti di debolezza includono l'assenza di un cieco, e la presenza di un meccanismo nel gruppo sottoposto a riduzione del dosaggio di farmaco, che potrebbe aver giocato un ruolo nel miglioramento della capacità funzionale, rispetto al gruppo sottoposto a terapia di mantenimento. Oltre che a raccomandare ulteriori ricerche sulla questione, il dottor Wunderink ha detto che i risultati della ricerca supportano una valida ragione per un allontanamento dalle raccomandazioni di adottare una terapia di mantenimento a copertura. "[I risultati, N.d.A.] significano che al fine di promuovere il recupero funzionale noi dobbiamo considerare le strategie di riduzione del dosaggio di farmaco in tutti i pazienti al primo episodio che sono liberi di sintomi e soddisfano i criteri di remissione" ha detto il dottor Wunderink. "Queste strategie di riduzione del dosaggio, devono essere ulteriormente elaborate, per esempio, con l'aggiunta di interventi psicologici come la terapia cognitivo-comportamentale e il collocamento individuale e di supporto al trattamento farmacologico."
Necessità di repliche
In un editoriale di accompagnamento, Patrick McGorry, MD, PhD, della University of Melbourne, nel Victoria, in Australia, e colleghi, hanno convenuto che le queste strategie terapeutiche dovrebbero essere attuate quando possibile, e hanno chiesto ai medici di considerare con maggior attenzione i pazienti i quali sono idonei alla riduzione della dose antipsicotico. "Ora sembra probabile per i pazienti che raggiungono la remissione clinica dal primo episodio di psicosi che ben il 40% può raggiungere un buon recupero a lungo termine con l'uso di nessuna o basse dosi di farmaci antipsicotici," scrivono. "E 'importante identificare questi pazienti in una fase precoce." In un ulteriore commento dello studio di Medscape Medical News, Dr. McGorry lo ha chiamato ricerca "rivoluzionaria", ma ha osservato che i risultati dovranno essere replicati in modo da raggiungere una seria influenza. Egli ha aggiunto che, anche se molti medici sono inclini a peccare di eccesso di cautela e mantenere i pazienti in terapia di mantenimento, i risultati suggeriscono che anche un l'approccio di sperimentare una dose più bassa, al contrario della sospensione del farmaco, può offrire una migliore ripresa nel lungo periodo. "Questa sarà una sfida per molti clinici, tuttavia, la riduzione della dose è un obiettivo più prudente della sospensione, e tutti i medici dovrebbero abbracciarla, almeno nei pazienti con buone prime remissioni," ha detto il Dott. McGorry. "Una più intensa cura di carattere psicosociale finalizzata al recupero funzionale potrebbe ulteriormente migliorare i tassi di recupero, se offerta tramite i servizi specializzati nel trattamento precoce delle psicosi" ha detto il Dott. McGorry.
Preziosi approfondimenti.
Il Dr. Philip R. Muskin, MD, professore di psichiatria presso la Columbia University Medical Center di New York City, ha convenuto che lo studio ha dei limiti rilevanti, in particolare nel fatto che i pazienti sembrano essere affetti psicosi relativamente miti, ma comunque dice che la ricerca offre intuizioni di valore. "Questo è uno degli studi più lunghi che siano mai state fatti, e ha fornito dati abbastanza convincenti au come la gente fa meglio grazie a una riduzione della dose di psicofarmaco", ha detto a Medscape Medical News. "E mi piace la loro tesi che la funzione è più importante di sintomi", ha detto, osservando segnalazioni di pazienti che presentano sintomi psicotici, ma che sono in grado di funzionare bene in società, anche in posizioni come quelle di CEO. "Penso che ciò che si può prendere da questo studio è che se si tratta un paziente per un anno - in particolare se si tratta di una persona con sintomi lievi e che risponde ad una dose relativamente bassa di farmaco - si può probabilmente considerare non mantenere la dose per sempre, e magari provare un processo di riduzione del dosaggio lento e un attento follow-up, "ha detto. "Si possono trovare gli umori dei pazienti per fare meglio e non si ha più bisogno del farmaco." "Non necessariamente deve essere tutto o niente", ha aggiunto. "Sembra che il periodo di rischio più grande è nei primi anni, ma fino a quando va tutto bene, in quei primi anni si dovrebbe essere a posto."
Lo studio ha ricevuto finanziamenti da Janssen-Cilag Friesland Servizi di Salute Mentale dei Paesi Bassi. Il Dr. Wunderink, il Dr. McGorry, e il dottor Muskin non riportano alcuna relazione finanziaria rilevante.
JAMA Psichiatria. Pubblicato online 3 luglio 2013. Astratto, Editoriale
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Citare questo articolo: Antipsicotici nel primo episodio di psicosi: meno è meglio. Medscape. 16 Luglio 2013
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Antipsychotics in First-Episode Psychosis: Less Is More. Nancy A. Melville, Jul 16, 2013
Patients treated with antipsychotics after remission of a first episode of psychosis are substantially more likely to experience long-term recovery if treated with a dose-reduction or discontinuation strategy vs maintenance therapy, a long-term follow-up study shows.
Shorter-term outcome studies have consistently shown higher relapse rates with the dose-reduction/discontinuation approach, but the study is said to be among the first to provide a longer-term perspective on the issue, with a follow-up period as long as 7 years.
"To our knowledge, this is the first study showing long-term gains of an early-course dose-reduction strategy in patients with remitted first-episode psychosis," the authors write.
The study was published online July 3 in JAMA Psychiatry.
Functional Remission
Investigators led by Lex Wunderink, MD, PhD, of Friesland Mental Health Services, in Leeuwarden, the Netherlands, conducted a 7-year follow-up of 103 patients who had originally been part of a 2-year randomized clinical trial comparing maintenance therapy with dose-reduction/discontinuation treatment.
In the original study, 257 patients with first-episode psychosis presenting between October 2001 and December 2002 were asked to participate in the trial. Among them, 111 refused or were lost to follow-up, and 18 did not experience remission.
The remaining 128 were randomly assigned to receive either maintenance therapy or dose-reduction/discontinuation therapy for 18 months, starting after 6 months of remission from their first episode of psychosis.
At the conclusion of that study, relapse rates, consistent with previous research, were significantly higher in the dose-reduction/discontinuation group, compared with those on maintenance therapy, and there were no improvements with dose reduction in functional remission.
The follow-up at 7 years of 103 patients from the original study, however, showed the rate of recovery, defined according to criteria for symptomatic and functional remission for at least 6 months at the 7-year follow-up, in the dose-reduction/discontinuation group (40.4%) to be more than twice the rate in the maintenance therapy group (17.6%).
Functional remission in the dose-reduction/discontinuation group was 46.2% vs 19.6% in the maintenance group; however, there were no differences between the 2 groups in terms of symptomatic remission.
According to Dr. Wunderink, the distinction between functional and symptomatic remission is important.
"The functional domain is what matters most from a patient perspective," he told Medscape Medical News.
"These gains were not apparent after 2 years of follow-up, just after applying the strategy for 18 months, but only after longer-term follow-up, in our case, after 7 years. Gains might already have shown up after 3 or 4 years, but we don't exactly know," he noted.
At 7-year follow-up, "relapse rates came on par and functional recovery was far better in patients who were discontinued in the original trial," he said.
Although the study did not specify which antipsychotics drugs were used, owing to low numbers, Dr. Wunderink said that they included the most common antipsychotics, including risperidone, olanzapine, and clozapine, with lower percentages of aripiprazole, quetiapine, and first-generation antipsychotics.
Probable Mechanism
The authors hypothesized that the long-term improvements associated with dose reduction or discontinuation are directly associated with the role of dopaminergic blockage in psychosis treatment possibly diminishing over time.
"The underlying background [of the study] was our hypothesis that dopaminergic blockade is a good and necessary means of symptomatic treatment of positive symptoms of the acute episode but does not really touch underlying pathological mechanisms of most psychoses, including schizophrenia's, that are still unknown to a large extent," Dr. Wunderink explained.
"We felt that dopaminergic blockade might have a negative impact on functional capacity, which in the end turned out to be true — endorsed by the long-term results — unexpectedly.
Over time, the lower antipsychotic load in the dose-reduction group "took away the redundant dopamine blockage, and that allowed for better functional recovery," he said.
A key limitation of the study was that participants may be described as "the best half" of the first-episode psychosis patients who presented in the first study, according to the authors. Other weaknesses could have included the absence of rater blindness and the mechanism in the dose-reduction arm that could have played a role in improved functional capacity, compared with maintenance therapy.
Although recommending additional research on the issue, Dr. Wunderink said that the findings support an argument for a shift away from blanket recommendations for maintenance therapy.
"[The findings] mean that we do have to consider dose-reduction strategies in all first-episode patients who are free of symptoms and meet the remission criteria, in order to promote functional recovery," he said.
"These dose-reduction strategies should be further elaborated, for instance, by adding psychological interventions like cognitive-behavior therapy and individual placement and support to pharmacological treatment."
Need for Replication
In an accompanying editorial , Patrick McGorry, MD, PhD, of the University of Melbourne, in Victoria, Australia, and colleagues agreed that the therapeutic strategies should be implemented whenever possible, and they called for clinicians to more carefully consider which patients may be appropriate for antipsychotic dose reduction.
"It now seems probable for patients who achieve clinical remission from first-episode psychosis that as many as 40% can achieve a good long-term recovery with use of no or low-dose antipsychotic medication," they write.
"It is important to identify these patients at an early stage."
In further commenting on the study to Medscape Medical News, Dr. McGorry called the research "groundbreaking," but he noted that the findings will need to be replicated in order to have serious influence.
He added that although many clinicians are inclined to err on the side of caution by keeping patients on maintenance therapy, the findings suggest that even an approach of trying a lower dose, as opposed to discontinuation, may offer improved recovery in the long run.
"This will be a challenge to many clinicians; however, dose reduction is a more cautious goal than discontinuation, and all clinicians should embrace that, at least in patients with good early remissions," Dr. McGorry said.
"More intensive psychosocial care aimed at functional recovery could further enhance recovery rates if offered via specialized early-psychosis services," he said.
Valuable Insights
Dr. Philip R. Muskin, MD, a professor of psychiatry at the Columbia University Medical Center in New York City, agreed that the study has important limitations, particularly in that the patients appear to have relatively mild psychosis, but the research nevertheless offers valuable insights, he said.
"This has got to be one of the longest studies that have ever been done, and they have pretty convincing data that people do better with dose reduction," he told Medscape Medical News.
"And I like their argument that function matters more than symptoms," he said, noting reports of patients who experience psychotic symptoms but who are able to function well in society, even in positions such as CEOs.
"I think what you can take from this study is that if you treat a patient for a year — particularly someone with mild symptoms and who responds to a relatively low dose of medication — you can probably consider not maintaining them forever, and perhaps try a trial of slow dosage reduction and careful follow-up," he said.
"You may find the patient winds up doing better and no longer needs the medication."
"It doesn't necessarily have to be all or nothing," he added. "It looks like the big risk period is the first few years, but as long as they do okay, those first few years they should be okay."
The study received funding from Janssen-Cilag Netherlands and Friesland Mental Health Services. Dr. Wunderink, Dr. McGorry, and Dr. Muskin report no relevant financial relationships.
JAMA Psychiatry. Published Online July 3, 2013. Abstract , Editorial
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Cite this article: Antipsychotics in First-Episode Psychosis: Less Is More. Medscape. Jul 16, 2013